DNasa y aclaramiento de NET en Long COVID: por qué los microcoágulos pueden persistir

La mayor parte de la investigación sobre microcoágulos en Long COVID pregunta de qué están hechos estos coágulos y cómo se forman. Una pregunta más silenciosa importa igual: ¿por qué el cuerpo no los elimina? Esta guía cubre la investigación sobre las DNAsas, las enzimas que digieren las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), y lo que podría significar una actividad reducida de DNasa para los microcoágulos que persisten.

¿COVID-19 reduce la actividad de DNasa?

En pacientes hospitalizados, sí. El estudio clave es de Englert, Rangaswamy, Deppermann y colegas, Defective NET clearance contributes to sustained FXII activation in COVID-19-associated pulmonary thrombo-inflammation, publicado en EBioMedicine en 2021.

Encontraron:

• La actividad de DNasa era menor en plasma de COVID-19 que en plasma de donantes sanos
• El plasma de COVID-19 no podía degradar las NETs como lo hacía el plasma sano
• Las NETs activaban el factor XII de la coagulación (FXII), que inicia la vía de contacto de la coagulación
• añadir DNasa I restauraba la degradación de NETs y reducía la activación de FXII en el laboratorio

Un estudio francés de 2024 añadió detalle: los niveles funcionales de DNasa eran más bajos en los pacientes más graves, creando un desequilibrio entre la formación y la eliminación de NETs (Garcia et al., 2024).

Esto no explica todos los Long COVID. Estos estudios analizaron la enfermedad aguda y señalan una vía que puede importar en un subconjunto de pacientes.

Empecemos por el vocabulario

¿Qué son las DNAsas?

Las DNAsas (desoxirribonucleasas) son enzimas que cortan el ADN. Dos son las más importantes para las NETs en sangre:

• DNasa I: la principal enzima que digiere ADN libre en sangre y tejidos
• DNasa1L3: una enzima relacionada, producida en gran medida por células inmunitarias, incluidas las células dendríticas plasmocitoides, que es especialmente buena digiriendo ADN empaquetado con proteínas

Cuando se liberan las NETs, estas enzimas degradan el andamiaje de ADN que mantiene unidas las trampas.

¿Qué son las NETs?

Los neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco, pueden lanzar redes pegajosas de su propio ADN salpicadas de enzimas para atrapar microbios. Esas redes son las NETs. Ayudan en la infección pero causan daño cuando hay demasiadas o no se eliminan. Nuestro recorrido sobre microcoágulos y NETs en Long COVID muestra cómo se ha encontrado material de NETs dentro de microcoágulos.

¿Qué ocurre cuando la actividad de DNasa es baja?

1. El ADN de las NETs dura más de lo que debería.
2. El andamiaje de ADN permanece intacto, dando a los coágulos algo sobre lo que construirse.
3. El ADN con carga negativa activa el FXII.
4. La coagulación continúa sin el freno normal de la eliminación de NETs.

¿Dónde entra el factor XII?

El FXII inicia la vía de activación por contacto, parte de la cascada intrínseca de la coagulación. La superficie con carga negativa de las NETs ricas en ADN es un lugar ideal para que el FXII se active. Cuando las NETs se acumulan, pueden mantener el FXII activo y convertir una respuesta inmunitaria normal en inmunotrombosis, la respuesta combinada inmunitaria y de coagulación. Una revisión de 2025 cubre el papel más amplio de la vía de contacto en la coagulación de COVID-19 (Capecchi et al., 2025).

Siguiente paso

¿Te preocupan los microcoágulos persistentes?

Nuestra prueba domiciliaria de amiloide fibrina busca microcoágulos de amiloide fibrina que las pruebas de coagulación estándar no están diseñadas para detectar. Revisa el informe con tu médico.

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¿Qué midió el estudio de Englert?

El estudio de 2021 comparó plasma de:

• 43 pacientes hospitalizados con COVID-19
• 39 donantes sanos emparejados por edad y sexo

Midió:

• actividad de DNasa, usando dos ensayos independientes (el DNase Alert QC System y un ensayo de difusión enzimática radial simple, o SRED)
• qué tan bien el plasma degradaba las NETs producidas en el laboratorio
• activación de FXII cuando había NETs presentes

El equipo también usó proteómica e inmunofluorescencia en tejido pulmonar post mortem de tres pacientes con COVID-19 y tres controles para ver dónde se situaban las NETs y el FXII activado.

Hallazgos clave del estudio de Englert

1. La actividad de DNasa era menor en COVID-19

Ambos ensayos mostraron una actividad de DNasa reducida en plasma de COVID-19 en comparación con donantes sanos. Los marcadores de NETs, como el ADN circulante y la mieloperoxidasa, también eran más altos en los pacientes.

2. El plasma de COVID-19 no podía eliminar las NETs

Cuando se incubaron NETs producidas en laboratorio con plasma, el plasma sano y la DNasa I recombinante (Pulmozyme) las degradaron por completo en 3 horas. El plasma de COVID-19 no lo hizo. El déficit enzimático se manifestó como un fallo real en la eliminación de NETs.

3. Añadir DNasa I redujo la activación de FXII

Las NETs activaron FXII purificado. Degradar las NETs con DNasa I redujo la formación de FXIIa en aproximadamente la mitad (51%), y un inhibidor de FXIIa (rHA-infestin-4) la bloqueó por completo. Eso apunta al ADN de las NETs como una superficie activadora del FXII.

4. El FXII activado estaba junto a las NETs en el tejido pulmonar

En pulmones post mortem de COVID-19, el FXII activado estaba elevado en el tejido pulmonar y los vasos sanguíneos, y se solapaba con marcadores de NETs. Depósitos ricos en fibrina llenaban los espacios aéreos donde el FXII era alto. El FXIIa plasmático también era aproximadamente un 67% más alto en un subconjunto de pacientes con COVID-19 que en los controles.

Los autores concluyeron que dirigirse tanto a las NETs como al FXIIa podría ser una nueva estrategia de tratamiento, y señalaron varios ensayos clínicos que prueban DNasa en COVID-19 agudo.

Un estudio de 2025 examinó un tipo diferente de célula inmunitaria en tejido pulmonar infectado. SARS-CoV-2 convirtió los macrófagos pulmonares en células espumosas en ratones humanizados y macacos, y en los ratones esas células espumosas portaban genes protrombóticos y se formaron trombos de fibrina en el tejido pulmonar humano; véase SARS-CoV-2 células espumosas y trombos de fibrina.

¿Por qué disminuye la actividad de la DNasa en COVID-19?

La respuesta honesta es que solo se conoce en parte. El estudio de Garcia de 2024 encontró dos factores concretos:

• Genética: las variantes del gen DNASE1 se asociaron con niveles más bajos de DNasa I.
• Menos células productoras de DNasa: los pacientes en estado crítico tenían menos células dendríticas plasmocitoides, la principal fuente de DNasa1L3, y esas células expresaban menos de ella.

Otras explicaciones son hipótesis:

• Consumo: durante una liberación masiva de NET, la DNasa puede agotarse más rápido de lo que se repone.
• Inflamación: el intenso estado inflamatorio de la COVID-19 grave puede alterar cómo se producen y regulan las enzimas.
• Interferencia viral: las proteínas virales podrían afectar directamente la eliminación, aunque esto no se ha demostrado.

¿Podrían las células infectadas moribundas aumentar la carga de ADN?

Es una pregunta razonable, aunque no probada. En cultivos de laboratorio, las células infectadas por SARS-CoV-2 se fusionan en grandes células multinucleadas llamadas sincitios (Merolli et al., 2022), una de las rutas descritas en nuestra explicación sobre la propagación de SARS-CoV-2 de célula a célula.

Si tales células mueren y liberan su contenido, añadirían ADN que también necesita ser eliminado. Combinado con una menor actividad de DNasa, eso sería un doble golpe. Ningún estudio ha medido este vínculo directamente, así que trátese como una hipótesis.

¿La DNasa permanece baja en Long COVID?

Todavía no lo sabemos. Los estudios de Englert y Garcia examinaron COVID-19 agudos y hospitalizados. El vínculo con Long COVID es una inferencia basada en otros hallazgos: los marcadores de NET están elevados en Long COVID, y el material de NET aparece dentro de microcoágulos (Thierry et al., 2025).

Si la eliminación permanece alterada, varias cosas podrían mantener el ciclo en marcha:

• material viral residual que impulsa la activación inmunitaria
• daño duradero a las células que producen o regulan la DNasa
• respuestas autoinmunitarias contra componentes de las NET
• fibrina envolviendo las NET, haciéndolas más difíciles de alcanzar para la DNasa

El bucle propuesto: eliminación alterada, acumulación de NET, activación del FXII, más inflamación y coagulación, y más liberación de NET. Los microcoágulos de amiloide de fibrina también resisten las enzimas normales del cuerpo que disuelven coágulos (Kell et al., 2022), por lo que los dos problemas podrían sumarse. Nuestro pilar sobre microcoágulos de amiloide y Long COVID explica el lado de la fibrina.

¿Puede el tratamiento con DNasa eliminar los microcoágulos?

Dornasa alfa (Pulmozyme)

La DNasa I ya está aprobada como dornasa alfa para la fibrosis quística, inhalada para descomponer el ADN en el moco espeso. En principio, más DNasa podría restaurar la eliminación de NET, reducir la activación del FXII y aflojar el ADN de las NET dentro de los microcoágulos.

Los problemas son reales:

• la seguridad y la dosificación de la DNasa sistémica en Long COVID no están establecidas
• la DNasa I es una proteína grande, por lo que no sobreviviría a la ingestión
• la DNasa inhalada puede no llegar al torrente sanguíneo en cantidades útiles
• el uso fuera de indicación es costoso y difícil de acceder

Otros enfoques en discusión

Los investigadores han propuesto otras estrategias, ninguna probada para los microcoágulos de Long COVID:

• enzimas fibrinolíticas como la nattocinasa y la lumbrocinasa, que actúan sobre la fibrina en lugar del ADN; véase nuestra revisión de nattocinasa y lumbrocinasa para microcoágulos
• fármacos dirigidos al FXII, ya que las NET activan el FXII
• inhibidores de la elastasa de neutrófilos, para reducir la formación de NET aguas arriba
• aféresis, que filtra la sangre y se ha probado en entornos pequeños y no controlados

¿Qué deberían saber los pacientes?

Qué está establecido y qué no

Respaldado por estudios:

• Los pacientes hospitalizados con COVID-19 tenían menor actividad de DNasa.
• Eso alteraba la eliminación de NET en el laboratorio.
• Las NET activaban el FXII.
• Añadir DNasa restauraba la degradación de NET en el laboratorio.

Todavía incierto:

• qué proporción de pacientes con Long COVID, si alguno, tiene baja actividad de DNasa
• si el tratamiento con DNasa es seguro y eficaz en Long COVID
• la dosis, vía y duración correctas si se prueba la DNasa
• si restaurar la DNasa mejora los síntomas

Puntos prácticos

1. Los microcoágulos se pueden visualizar. Los laboratorios de investigación utilizan microscopía de fluorescencia Thioflavin T para ver microcoágulos de amiloide de fibrina, como se explica en nuestra guía de la prueba de amiloide de fibrina.
2. Los coágulos ricos en NET y los ricos en fibrina pueden comportarse de manera diferente. Esa es una hipótesis de trabajo, no una forma validada de elegir el tratamiento.
3. La terapia con DNasa es experimental. No es atención estándar y solo debe realizarse bajo supervisión médica, idealmente en un ensayo.
4. Se están discutiendo enfoques combinados, pero ninguno se ha probado en ensayos controlados para Long COVID.

Nuestra prueba de amiloide en casa utiliza microscopía de fluorescencia ThT en una muestra de sangre seca para buscar microcoágulos de amiloide de fibrina, y puede compartir el informe con cualquier profesional de la salud. No mide la actividad de DNasa, los marcadores de NET, el dímero D ni otros valores de coagulación, y no es un diagnóstico. Para los clínicos que trabajan con hallazgos de microcoágulos, consulte nuestra lista de laboratorios de pruebas de microcoágulos y centros de tratamiento.

Lo esencial

En COVID-19 agudo, una menor actividad de DNasa permite que los NET se acumulen, y los NET mantienen el factor de coagulación XII activado. Esa es una explicación coherente de por qué el material de coágulo derivado del sistema inmunitario podría persistir, y encaja con el material de NET encontrado dentro de los microcoágulos Long COVID.

La pregunta abierta es la traducción: ¿la DNasa se mantiene baja en Long COVID, y ayudaría restaurarla a los pacientes? Esos estudios no se han realizado. Para pasos prácticos mientras tanto, consulte la guía de supervivencia de Long COVID.

Este artículo es educativo y no diagnostica enfermedades ni recomienda tratamientos.